第二百八十二章 生物小分子药物（求月票！）

    在郑理手底下搞研发压力巨大，因为他太懂这行业了。

    老板就是整个研发领域最懂的人，你的研发进度、研发难度和研发思路根本忽悠不了他。

    像李万清根本不敢忽悠郑理，做了什么没做什么进展如何，都是按照实际情况来进行工作汇报。

    其中科创生物今年要开展临床试验的两款小分子药物，其中之一的项目负责人王劲松，他算是创新药研发领域比较早进公司的研发人员。

    和程钢是校友，不是同一届。

    当年科创生物上市招股说明书里有写要搞原创药物的研发，顺利上市后王劲松加入了科创生物。

    他之前一直在默沙东，从默沙东在新泽西州的总部到默沙东华国。

    之所以来科创生物，也是因为在默沙东往上走的空间几乎没有。

    而来科创生物上面有程钢，科创生物的历史很新，现金流充沛，创始人团队看上去野心勃勃，有很多机会。

    于是王劲松从默沙东离职后加入科创生物，负责小分子药物的研发。

    入职之后就是选题，然后立项研发。

    王劲松本来以为郑理对小分子药物的研发不是很了解才对。

    首先需要科普一个概念，那就是药物研发分成很多领域，主要分为化学小分子药物和生物大分子药物。

    内啡肽属于生物大分子，属于生物体内本身就有的物质，只是郑理研究出了内啡肽的制造工艺。

    生物大分子的分子量更大，结构更加复杂，分子质量一般在1500到150000之间。

    而小分子药物的分子质量一般在200-700之间分布。

    历史上从上世纪二三十年代发现青霉素开始，一直到1982年之前，所有之前现代医学意义上的药物都是小分子药物。

    青霉素也是小分子药物。

    真正意义上的第一个大分子药物在1982年上市。

    之所以会有这样的现象出现是因为确定小分子结构的手段只需要核磁氢谱碳谱和lcms就能达到比较好的效果。

    而测量大分子结构手段往往会更加复杂。

    对生物分子的测量中需要比小分子有更高的精确度和灵敏度。

    当然这不代表生物大分子的研发绝对比化合物小分子要更高。

    现代小分子药物研发最重要的手段是筛选。

    要进行筛选，首先你要有一个筛子，其次要有一个库，里面有足够的东西让你筛，然后你要知道库里面的这些东西是什么，长什么样，最后被你筛出来的东西你要能够大量生产。

    近几年也有新的手段，科创生物的小分子药物研发就是采取新的技术手段。

    但是历史上，特别是制药业蓬勃发展的90年代，筛选法是主流中的主流。

    筛子是指基于各种疾病指标的实验，把化学小分子放到对应的实验里去看哪些有效果。

    所谓的库是指分子库，由于有机合成方法在上个世纪七八十年代的突飞猛进。

    大量复杂、稳定、带有杂环，这些原本很难合成的分子开始批量出现。

    而核磁共振、质谱分析等检测手段的进步导致很多天然产物的分离成功，这些天然产物分离成功又促进了其他类型的分子的合成。

    因此到上世纪九十年代，各个制药公司的分子库里已经存在了数百万不同类型的小分子。

    这段时间生物技术的发展导致一些重要的疾病指标和靶点的发现。

    这些发现导致生物医药巨头们能够使用手中上百万的小分子对这些疾病和靶点进行筛选，进而导致了90年代新药的大爆发。

    华国生物医药企业和世界上的医药巨头们之间的距离主要就是在这一时期拉开的。

    别人在做靶向分析的时候，国内在这方面进展缓慢。

    有一个数据可以间接证明这一点，那就是    1985年华国开始实施新的药品注册登记办法。

    从1985到2008一共23年华国批准的一类新药只有5个。

    王劲松在第一次听到郑理这个名字是在《nature》上，当时他还在默沙东总部。

    当时内部很多人都在讨论内啡肽的实验室制备方法被一名华国人研究出来了。

    巧妙地实验设计让王劲松为之惊叹，后来知道还是一名大一学生甚至还是数学学院的时候，王劲松反而产生了怀疑。

    越是业内人士越了解研发生物大分子药物的难度，哪怕这款生物大分子是生物本身就有的多肽物质。

    但是上世纪五十年代就发现的物质，如果那么好制造，怎么可能留给你来发现。

    包括王劲松在默沙东内部的历史文件里，有看过上世纪八十年代的时候，默沙东内部有研发团队花了两年时间也没有解决这个问题。

    再后来知道郑理，就是郑理研发出了内啡肽的工业化规模制造方法，科创生物围绕内啡肽跟各大国际药厂展开专利授权谈判的时候。

    到那时王劲松才相信世界上居然有如此天才。

    因为买一篇nature论文有可能，但是让别人出让工业化制造方法，这个是不可能能买到的。

    特别后来内啡肽的临床数据出来后，几乎能够把吗啡类药物挤占得毫无还手之力的药物。

    没有谁会大方到出让这么大的利益。

    后来王劲松加入科创生物，他加入之后没多久郑理就去狮城了。

    但是每次通过远程视频会议的时候，郑理关于小分子药物的看法和思路都会让他有种醍醐灌顶的感觉。

    “郑董，我们打算利用双荧光细胞周期报告系统去标记细胞的有丝分裂s-g2-m期和然后显示胞质分裂。

    另外构建一套高通量的筛选系统，从化学小分子库中筛选出了13个能有效诱导心肌细胞进入细胞周期的小分子。

    这里面除了mct1抑制剂以外，其他单个小分子无法诱导心肌细胞胞质分裂。”

    “你们可以尝试用小分子两两组合或者更多的进行组合来验证药效。

    同时记得构建数学模型来预测促增殖效果最佳的小分子组合。我稍后会发一个我之前建的数学模型给你，你可以参考一下我的设计思路。”

    王劲松他们组主要是打算做针对心血管疾病的小分子药物。

    后来王劲松他们按照郑理的思路，通过体外和体内的实验验证发现发现由盐酸去氧肾上腺素、巴瑞克替尼、去氢骆驼蓬碱、pten抑制剂和mct1抑制剂组成的小分子组合5sm，可成功诱导成年老鼠和人的心肌细胞重新进入细胞周期并且发生胞质分裂。

    也就是说可以促进心脏再生和治疗心梗。

    （以上研究思路来自于今年四月燕京大学化学与分子学院在cell子刊上的发表的论文：

    《a    small-molecule    cocktail    promotes    mammalian    cardiomyocyte    proliferation    and    heart    regeneration》）

    随后他们建立老鼠心肌梗塞模型，发现5sm可显著改善成年老鼠心梗后的心脏功能，减少心脏纤维化面积。

    王劲松他们团队发现5sm诱导静止期的心肌细胞进入去分化状态，随后进入增殖状态。

    5sm是通过激活乳酸信号和mtor通路，促进心肌细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解转换，最终实现诱导心肌细胞增殖和分裂。

    郑理对小分子药物的认知比他还要强。

    这让王劲松怀疑人生。

    要知道他从本科开始学生物，本科到博士后一共十七年时间，后来再默沙东又工作了八年时间，人生花在小分子药物研发上的时间也超过了二十年。

    但是事实摆在眼前，他能想到的郑理也能想到，他想不到的郑理还是能想到。

    在科研领域是真牛还是假牛，沟通交流一聊就知道。

    论文数据可以造假、论文可以想办法挂名或者水论文，但是沟通交流是没办法取巧的。

    “李总，关于这款药物的临床试验方案已经跟郑董那边报备过了，郑董表示可以，现在需要您这边帮忙对预算方案进行审核通过。”

    王劲松在跟李渺渺汇报工作的时候说道，一般从称呼李渺渺的方式能够看出和她关系的远近。

    一般跟李渺渺关系比较近的中层、高管，会称呼她为“渺渺总”，而关系疏远的才称呼她为“李总”。

    王劲松其实是程钢招进来的，由于项目没完成加上公司挽留，他才没有离职。

    但是实际上他的位置比较尴尬。

    李渺渺回答道：“好，你把文件放在那，我之后会看，另外把郑理回复你的邮件转发一份给我。”

    科创生物内部研发相关的大小事宜都是由郑理来决定，其他财务、人事、销售、制造等所有工作都是李渺渺负责。

    当然李渺渺也会把工作分给其他高管，她主要抓人事和财务这两块。

    企业只要人和钱不出问题，那就能维持一个比较健康的状态。

    当然这里的由郑理负责只是在外人看来，实际上郑理把大部分工作交给了人工智能。

    只有少数人工智能无法决策的工作，才会由郑理亲自判断。

    “好的，另外李总，我们创新药研发部门下周一有个整体汇报会，吴部长那边让我邀请您参加，您下周一上午九点半到十一点有空吗？”

    李渺渺：“你把日程安排通过内部oa发给我，如果我明天有空的话，我在周一之前会点确定的。”

    每次王劲松在向李渺渺汇报工作的时候，内心总有一句话闪过：选择比努力更重要。

    不过已经混迹职场这么多年，王劲松深知要接受这些，世界本来就是不公平的，甚至从未公平过，运气也是一种能力。

    ......

    “最近伦敦的异常事件多了不少，我们需要加大搜查力度。”

    “这根本不是搜查力度的问题，而是当所有人都能学会魔法，我们的管理手段需要改变。

    另外伦敦的异常目前还维持在三位数的级别，这个级别再往上走的话，伦敦的异常就无法再隐瞒了。”

    “伦敦的异常本来也无法隐瞒，像阿美利肯、华国、俄国等主要国家，该知道的都知道了。

    我们现在需要判断要不要下达临时管制命令，不然魔法事件越来越多，迟早会有一天控制不住局面。

    fb、推特、ins这些社交媒体的人工审核员比去年年底的时候增加了十倍不止，为的就是向大众隐瞒真相。”

    “不不不，我们不是为了隐瞒真相，而是维护城市的安全和稳定。

    如果人们知道每个人都能学会魔法，并且只有在伦敦才能施法的话，会大乱起来的。

    整个欧罗巴联盟乃至蓝星的人都会往伦敦集结。

    伦敦所有人会无心工作，只想学会魔法。”

    “我比你乐观，只是消息公布的短暂时间里会有所影响，长远来看我们会重新回到稳定状态的。

    嗯，也许会经历一些波折和动荡。”

    “伦敦能够施法的人越来越多，如果一直隐瞒总有瞒不住的那天。

    我们需要尽快做决定，特别是我们身边的工作人员，很多在知道魔法存在后，私下各种接触被抓回来的施法者，试图学会魔法。

    短短两个月时间，有超过二十名工作人员由于这个原因被内部审计。”

    这是发生在英格兰情报机构的对话。

    此时距离郑理当时把魔网布置在伦敦已经过去了有三个月时间。

    在这三个月里，越来越多的人学会了魔法，然后有的人尝试把魔法教给自己的亲朋好友，成功的也不在少数。

    英格兰官方发现自己快要控制不住局面了。

    整个伦敦航班停运，航线绕道的具体原因，伦敦方面已经由欧罗巴联盟统一和主要国家沟通过了。

    他们现在在纠结要不要公布真实原因。

    因为伦敦魔法和magic    coin体系截然不同，门槛太低。

    是个人都能学会，只是威力大小的区别。

    英格兰官方内部认为这是天赋，能够依靠自己获得魔法相关信息的人属于天赋强的，事实证明他们的施法强度确实也要更高。

    而从别人那里学会魔法的人，大多施法强度都很弱，甚至和普通人没什么区别。

    “当然，我们可以公布真相，只是公布真相的后果你们想清楚了没有？

    不仅仅是会引起短时间的混乱，混乱对上面乃至欧罗巴联盟的大人物来说是能够接受的。

    他们无法接受的是，如果伦敦现状是由于某件威力巨大的魔法造物导致的，而我们公布原因后引发的骚乱导致该魔法造物流失。

    这个后果是我们所有人都无法承担的。”

    “问题是现在难道就不可能发生魔法造物流失吗？

    我认为我们越早公布真相控制住局面，对我们来说越有利。

    目前阿美利肯方面已经在公开暗示，伦敦的异常了。”

    cnn、fox这两家具有代表性的阿美利肯媒体已经派了专门的节目组抵达伦敦。

    美其名曰是要拍一部宣传伦敦的纪录片。

    其真实目的，在座的各位都心知肚明。

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    这一章专业内容比较多，和前面相比我已经在尽量压缩这部分的内容，但是有的时候需要有些专业内容来让更真实，请见谅。